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    2. 小核糖核酸(寡核苷酸):挑戰DNA
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              2003年末,美國《科學》雜志評出年度十大科技科學成就,關于小核糖核酸(寡核苷酸)的研究成果再次入圍,該項研究已經連續數次獲得《科學》“年度十大科技突破”稱號。小核糖核酸(寡核苷酸)在生命科學領域扮演著越來越重要的角色,科學家們希望能夠借助它的力量治療惡性疾病并更好地控制基因表達。
        從“配角”到“主角”
              人類對遺傳基因的研究已經進行了上百年,一直以來,科學家們的目光無不專注于脫氧核糖核酸(DNA)的研究領域。然而上世紀90年代以來,以往并不受重視的核糖核酸(RNA),尤其是短鏈的小核糖核酸(寡核苷酸)(miRNA),開始展現自身的價值。2000年對于核糖核酸的研究進展被美國《科學》雜志評為重大科技突破;2001年“RNA干擾”作為當年最重要的科學研究成果之一,再次入選“十大科技突破”;2002年對于小RNA的研究更是榮登“十大科技突破”榜首;去年小核糖核酸(寡核苷酸)的研究第四次入選“十大科技突破”,排在第四位。北京大學生物化學及分子生物學系原系主任朱圣庚教授指出,對于小RNA的研究連續多年被評為重大科技突破,足以看出國際學術界對其研究的重視。在生命科學的舞臺中,RNA已經逐步擺脫了DNA光芒的掩蓋,從“配角”變成“主角”,并且對DNA的中心地位提出了新的挑戰。
              1986年美國學者吉爾博特(W?Gilbert)提出“RNA世界”的假說,認為生命起源時最早出現的是RNA。專家介紹,在生命發育的最初期,蛋白質根據DNA儲存的遺傳信息合成,同時DNA的合成需要蛋白質作為酶來催化復制,兩者不能相互脫離。那么最先出現的是蛋白質還是DNA?這就好像雞與蛋之間的關系。吉爾博特指出,RNA既能像DNA一樣攜帶遺傳信息,又能像蛋白質一樣起催化功能,就是說RNA兼有DNA和蛋白質的功能———能夠自我復制,又能遺傳信息,所以科學家們推測在生命起源早期,首先出現的是RNA。
              2001年科學家發現,一小段RNA可以關閉線蟲體內的基因,這與早前發現的,一些RNA小片段能使植物基因處于關閉狀態的基因抑制現象十分相似;隨后,又在老鼠和人的體細胞中發現了類似的RNA干擾現象。分子生物學家們認識到,這種RNA干擾對研究基因功能可能有非常重要的價值。
              2002年針對核糖核酸的進一步研究表明,一些長度較短的小核糖核酸(寡核苷酸),能夠對細胞和基因的很多行為進行控制,如打開、關閉多種基因,降解一些不需要的信使RNA。其中最令人興奮的發現是,小核糖核酸(寡核苷酸)在細胞分裂過程中也能發揮重要的控制作用,可以指導個體的發育和分化。
              繼發現長度較短的核糖核酸能調控基因表達之后,2003年科學家們繼續專注于小RNA如何協調細胞習性的研究,正在探索如何利用小核糖核酸(寡核苷酸)的本領來對付疾病。有關專家指出,這一領域的研究發現可以為操作干細胞分化提供新工具,并且可以用于探索治療癌癥等由于基因組錯誤所導致的疾病的新方法。
        不只是“信使”
              長期以來科學家們從事生命科學領域的研究,尋找生命核心的遺傳材料。人們最終發現從細菌到最高級的生物———人類,其生長所需的全部命令和信息都儲藏在DNA這個密碼庫里,脫氧核糖核酸理所當然地成為了生命科學領域的明星;而核糖核酸好像“灰姑娘”一樣一直遭受冷落。RNA被認為是“信使”和蛋白質合成的“模板”,不斷忙碌著,按照DNA的命令,把氨基酸合成蛋白質,構造生命的基礎。朱圣庚教授指出,越來越多的研究成果顯示,RNA的作用被人們小看了,它不光是遺傳的“信使”,在某種程度上也扮演“糾錯者”和“控制者”的角色,DNA攜帶的遺傳信息經由RNA才得以表達。
              在對于核糖核酸的研究中,“RNA干擾”的發現具有重大意義。朱教授介紹,RNA干擾現象最早是在線蟲體內發現的:長度在20多個核苷酸的RNA能夠與控制發育程序的一些蛋白質mRNA互補,抑制其翻譯功能。隨后科學家們發現,大小在22個核苷酸左右的RNA廣泛存在于所研究的各種生物中,這種被稱為小RNA的核糖核酸也能夠與蛋白質形成復合物以影響基因活性,調節細胞的基因表達。專家介紹,生物在生長發育過程中,基因表達的時間和空間程序的控制,通過小RNA進行調節,一些能夠控制生物生長發育的蛋白質mRNA也受到小RNA的調控。
              朱教授指出,小RNA的發現極大豐富了對RNA在基因表達調控中重要性的認識。他認為,基因好像一個藏有豐富資料的圖書館,各種圖書資料都儲存在里面,RNA的作用正是把這些圖書資料的信息整理出來,用于指導實踐活動,所以是RNA對基因的解讀控制著生物的生長、發育、分化這些過程。
        “關閉”有害基因
              在對核糖核酸的不斷深入研究中,科學家們發現,某些小RNA分子能夠通過引導基因打開或者關閉來決定細胞的命運。朱圣庚教授指出,各種疾病總是和某些基因的活動有關,我們了解了RNA對基因表達的調節、控制,就可以通過它干擾、影響這些基因的活動,從而達到對疾病預防和治療的目的。
              專家介紹,在植物實驗中,人們發現雙鏈RNA能夠阻止引入到植物中的外來基因的表達,而且使植物中原有的相同基因受到抑制,引起“基因沉默”。“基因沉默”是外來基因引起植物自身的反應,RNA干擾的機制與此相似。朱教授解釋說,在一些異常情況下,例如外源基因進入細胞,病毒入侵,或者是自身合成RNA中出現錯誤,細胞內就會產生雙鏈RNA,來阻止這些異?;虻谋磉_。在這里雙鏈RNA成為一種信號,雙鏈RNA產生后,就會引起細胞抑制異?;虻谋磉_,使機體借以將異?;蛳?,因此RNA干擾又被稱為基因組的免疫。朱教授進一步指出,RNA干擾實際上是一種核酸免疫,與抗原抗體的免疫機制相類似,外來的核酸或自身不正常的核酸產生,就會出現雙鏈RNA,從而引起RNA干擾,阻止有害基因的表達。專家介紹,近期的一些研究發現,細胞內不僅可以通過RNA干擾阻止有害基因的表達,與RNA干擾的作用機制相類似,細胞內還有一些小RNA在進行基因表達的調節。
              小RNA和RNA干擾的研究,將為人們控制某一特定基因的打開或關閉奠定基礎。這一研究具有廣泛的應用前景,科學家們認為它將掀起一場生命科學的革命。朱圣庚教授指出,如果我們了解一些基因表達調節的過程,利用細胞本身的這些功能,人為加以引導,可以通過小RNA對基因表達進行調節———促進有益基因表達而關閉有害的基因,這一研究將成為取得醫學突破的新途徑。專家表示,隨著對核糖核酸研究的加深,已有一些RNA制品應用于農業和臨床治療中,但是這一技術真正應用于人類疾病的防治尚待時日,還需要科學家廣泛深入和細致持久的研究。朱教授說,“目前小RNA對基因調節的研究正在實驗室中進行各種探索,已經有許多出色的工作,但這些成果應用到臨床也需要一定的過程:在實驗室中成功的實驗,可以逐步在動物身上做,進而過渡到臨床,現在正處在這樣一個逐漸深入的過程中。”
        啟動RNA組研究
              朱圣庚教授介紹,我們國家對于RNA的研究曾經一度處于世界先進水平。在上世紀60年代,生物學領域剛剛開始了解核糖核酸的結構和功能,我們就進行了對RNA的研究,所以在1981年,我國出色地完成了一種小分子RNA———酵母丙氨酸tRNA的全合成,而且這種人工合成的RNA分子具有生物活性,完成了全部的堿基修飾,其產率和活性是世界上最高的。朱教授進一步指出,目前在RNA研究領域,國內一些實驗室的工作也十分出色,研究水平是國際一流的。據介紹,國內有一些非常優秀的科學家從事核糖核酸的研究,他們眼光很敏銳,所研究的課題領先國際,并且對RNA的應用研究也有許多成果。其中,上海生化所有關RNA的研究以及中山大學、武漢大學對于小RNA作用的研究等課題都有著卓越的成績。
              但朱教授也指出,目前國內RNA的研究應受到更大的重視。雖然我國對于RNA的研究在某些方面曾領先世界,但目前總體來說還是十分薄弱的。隨著基因組研究取得輝煌的成就,人們的注意力逐漸轉移到DNA的研究中;在基因組的整個測序工作得到決定性的結果后,人們意識到僅僅研究DNA是不夠的,還必須研究DNA的基因產物———蛋白質,所以蛋白質研究又重新活躍起來,科學家們提出了蛋白質組的研究計劃;可是解讀DNA遺傳信息的關鍵分子RNA在我國卻一直沒有得到重視。朱教授說:“目前我們的研究是抓了兩頭漏了中間,DNA就像儲存遺傳信息的磁盤,RNA是磁盤信息的處理器,負責解讀基因遺傳信息,用于指導蛋白質的合成;這其中RNA作為中間環節,是基因遺傳活動的核心,可是這一部分卻被長期忽視。”據介紹,在上世紀80年代初,朱圣庚教授已經在實驗室中分離出小RNA,并且證實它的長度就是在20多個核苷酸,可是這項研究工作沒有受到足夠的重視,由于研究經費困難,組織科研隊伍也有局限,所以與小RNA的研究成果擦肩而過。朱教授認為,目前國內的RNA研究應盡快引起重視,落實相關的RNA研究項目,并應該在后基因組計劃,蛋白質組計劃后,盡快啟動RNA組計劃的研究,使我國的核糖核酸研究取得新的突破。
          
              鏈接:DNA與RNA:脫氧核糖核酸(DNA)是生物的遺傳物質,在染色體上以雙螺旋結構存在,科學家們把它的立體形狀形容成“一座兩邊有扶手、繞著同一豎軸螺旋上升的樓梯”。DNA的每條單鏈由脫氧核糖、核苷酸和磷酸構成。磷酸“規規矩矩”地排在鏈上,而核糖則伸出一只“手”,將離開主鏈與鄰鏈進行“社交活動”的核苷酸上的堿基緊緊握住,因此,每條核糖、磷酸主鏈上都向內以堿基和肽對著延伸,并互相連接,恰好形成了這個有雙扶手樓梯的一級級“臺階”。核苷酸的堿基有四種,分別為胸嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤和胞嘧啶,它們的功能之一就是與鄰鏈的四種堿基進行有規律的配對:腺嘌呤與胸嘧啶,鳥嘌呤與胞嘧啶,絕無任何差錯。這種功能決定了從親代得到的遺傳信息可以傳遞給每一個子細胞。
              核糖核酸(RNA)包括三類:核蛋白體核糖核酸(rRNA)、轉運核糖核酸(tRNA)和信使核糖核酸(mRNA)。核蛋白體糖核酸是細胞中核糖體的組成成分,它參與蛋白質的合成過程,其分子為螺旋結構,與多種蛋白質分子共同構成核蛋白體的大、小兩個亞基,如同兩個大小不一的皮球。兩個大小亞基的結合就是蛋白質合成的開始,蛋白質合成一旦終止,它就分離為獨立的兩個大、小亞基。轉運核糖核酸是核糖核酸RNA中分子最小的一種,其作用在于轉運某一特定的氨基酸分子到信使核糖核酸分子上,它基本是單鏈,但常自交成雙股螺旋。信使核糖核酸的作用是從核內脫氧核糖核酸DNA分子上轉錄出遺傳信息,經細胞核孔帶到核外的核蛋白體上,作為合成蛋白質的直接模板,起到信使的作用。信使RNA分子中核苷酸的排列順序,由DNA所決定。


      ——摘自: 科技日報
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